Vaskulitis IgA baru yang terbukti dengan biopsi ginjal setelah Vaksinasi Covid (Moderna, dosis kedua)

Karena vaksin mRNA COVID-19 telah tersedia secara luas, kasus penyakit glomerulus onset baru setelah menerima vaksinasi COVID-19 telah dilaporkan. Di sini, kami menyajikan kasus vaskulitis IgA onset baru yang terbukti dengan biopsi ginjal setelah menerima vaksinasi mRNA-1273 (Moderna) COVID-19. Seorang pria 47 tahun dengan riwayat medis 10 tahun hipertensi dan hiperurisemia mengunjungi rumah sakit kami 19 hari setelah menerima injeksi vaksin mRNA-1273 COVID-19 awal untuk erupsi purpura pada kaki dan daerah punggung kaki. Meskipun erupsi secara spontan membaik dalam 5 hari, mereka berkembang lagi pada 15 hari setelah injeksi kedua. Pemeriksaan histopatologi spesimen biopsi kulit mengingatkan pada vaskulitis leukositoklastik, meskipun imunofluoresensi langsung tidak menunjukkan deposisi IgA dalam dinding pembuluh darah kecil.

Vaskulitis IgA, juga disebut sebagai purpura Henoch-Schoenlein, ditandai dengan deposit imun dominan imunoglobulin A1 (IgA1) yang mempengaruhi pembuluh darah kecil dan sering melibatkan kulit, saluran pencernaan, sendi, dan ginjal [ 14 ], dengan sekitar 40-50 % dari kasus ini diketahui mengembangkan hematuria dan proteinuria simultan [ 15 ]. Penelitian sebelumnya telah mencatat terjadinya vaskulitis IgA setelah vaksinasi untuk influenza [ 16 ] dan hepatitis A [ 17 ]. Vaskulitis IgA onset baru setelah menerima vaksin BNT162b2 mRNA COVID-19 juga telah dilaporkan [ 18 , 19], di mana fungsi ginjal dan urinalisis normal, serta kasus vaskulitis IgA onset baru pada individu yang menerima vaksin mRNA-1273 COVID-19 [ 13 ]. Namun, biopsi ginjal tidak dilakukan untuk salah satu dari tiga pasien terakhir tersebut, sehingga tidak ada informasi histopatologi ginjal mengenai vaskulitis IgA onset baru dengan keterlibatan ginjal setelah menerima vaksin mRNA COVID-19 yang tersedia. Di sini, kami menyajikan kasus pertama vaskulitis IgA onset baru yang terbukti dengan biopsi ginjal setelah vaksinasi dengan vaksin mRNA-1273 COVID-19.

Laporan kasus

Kami merawat seorang pria 47 tahun untuk erupsi purpura pada kaki dan daerah punggung kaki setelah menerima suntikan vaksin mRNA-1273 COVID-19. Pasien memiliki riwayat hipertensi selama sepuluh tahun, di mana ia diberi azilsartan (40 mg) dan amlodipine (5 mg), dan juga hiperurisemia, dengan resep febuxostat (10 mg). Pada saat timbulnya hipertensi, tidak ada kelainan urinaria. Tidak diketahui riwayat penyakit ginjal termasuk glomerulopati pada pasien atau anggota keluarganya. Erupsi purpura berkembang pada kaki dan daerah punggung kaki 19 hari setelah menerima injeksi vaksinasi mRNA-1273 COVID-19 pertama, yang secara spontan membaik pada 24 hari setelah menerimanya. Sesuai jadwal, suntikan kedua diterima pada 28 hari setelah yang pertama.

Lima belas hari setelah vaksinasi kedua, pasien dirujuk ke Departemen Dermatologi Rumah Sakit Universitas Kota Osaka, dan temuan klinis menunjukkan papula purpura yang teraba pada tungkai dan punggung kaki (Gbr.  1 a). Pada hari ke 16 setelah vaksinasi kedua, biopsi kulit dilakukan dan hasil histopatologi menunjukkan dermatitis perivaskular dengan peradangan campuran, termasuk limfosit, neutrofil, dan debu nuklir terkait. Ekstravasasi eritrosit juga diamati pada dermis (Gbr.  1 b). Meskipun hematuria kotor tidak dicatat, hasil urinalisis menunjukkan proteinuria berat (3+) dan darah samar (3+). Pasien kemudian dirawat di Departemen Nefrologi di Rumah Sakit Universitas Kota Osaka pada hari ke-28.

Temuan kulit.
a Papula purpura yang teraba diamati pada kaki dan daerah punggung kaki pada hari ke 15 setelah vaksinasi kedua.
b Hasil biopsi kulit menunjukkan campuran peradangan perivaskular dan ekstravasasi eritrosit di dermis [hematoxylin dan eosin, × 200]

Saat masuk, suhu tubuh 36,7 dan tekanan darah 118/72 mmHg. Temuan pemeriksaan fisik jantung, paru-paru, perut, dan sistem saraf biasa-biasa saja. Tidak ada pitting edema atau purpura teraba pada tungkai atau daerah punggung kaki. Letusan yang dicatat sebelumnya dilaporkan telah secara spontan dan sepenuhnya berkurang pada 20 hari setelah vaksinasi kedua. Tabel 1menunjukkan data laboratorium dan urin pada saat masuk. Hasil urinalisis menunjukkan proteinuria parah (3 +) dan darah tersembunyi (3 +), dan rasio protein/kreatin urin 2,98 g/g Cr. Selain itu, analisis urin sedimen mengungkapkan 50-99 sel darah merah per bidang daya tinggi (× 400). Hasil ini jelas lebih buruk dibandingkan dengan yang diperoleh pada tujuh hari sebelum vaksinasi pertama pada pemeriksaan kesehatan terakhirnya, di mana urinalisis tidak menunjukkan proteinuria dan hanya darah samar ringan (1 +). Kreatinin serum adalah 0,89 mg/dL dan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) 73,3 mL/menit/1,73 m 2 pada pemeriksaan kesehatan terakhir sebelum vaksinasi pertama, sedangkan pada saat masuk ke Departemen Nefologi adalah 1,24 mg/dL dan 50,8 mL/menit/1,73 m 2, masing-masing. Laju sedimentasi eritrosit, protein C-reaktif, komplemen C3 dan C4, serta imunoglobulin G, A, dan M normal. Temuan pemeriksaan serologis tambahan untuk glomerulonefritis adalah negatif, termasuk hepatitis B dan C, dan antibodi sitoplasmik antinuklear dan antineutrofil. Penentuan infeksi COVID-19 dengan pemeriksaan RT-PCR saliva, yang dilakukan sebagai bagian dari proses masuk rumah sakit umum, menunjukkan hasil negatif.

Tabel 1 Temuan pemeriksaan klinis dan laboratorium pada saat masuk

Dari: vaskulitis IgA baru yang terbukti dengan biopsi ginjal setelah menerima vaksin mRNA-1273 COVID-19: laporan kasus

Age (years)47
Body mass index (kg/m2)27.7
Blood pressure (mmHg)118/78
Pulse rate (bpm)78
Features of IgA vasculitis 
 Gastrointestinal symptoms
 Arthritis/arthralgia
 Edema
 Palpable purpura
Serology 
 Hemoglobin (g/dL)14.4
 Total protein(g/dL)6.6
 Albumin (g/dL)3.5
 Blood urea nitrogen (mg/dL)12
 Creatinine (mg/dL)1.24
 eGFR (mL/min/1.73 m2)50.8
 IgG (mg/dL)1070
 IgA (mg/dL)349
 IgM (mg/dL)77
 CH50 (U/mL)60 < 
 C3 (mg/dL)110
 C4 (mg/dL)28.6
 ANA < 40
 MPO-ANCA (EU) < 0.5
 PR3-ANCA (EU) < 0.5
 CryoglobulinNegative
Urinalysis 
 pH5.5
 Blood3 + 
 Protein3 + 
 Red blood cells (hpf)50–99
 White blood cells (hpf)1–4
 Urinary protein (g/g creatinine)2.98
ANA, antinuclear antibody; bpm, beats per minute; BUN, blood urea nitrogen; e-GFR, estimated glomerular filtration rate; hpf, high power field; MPO-ANCA, myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; PR3-ANCA, proteinase3-anti-neutrophil cytoplasmic antibody

Biopsi ginjal dilakukan pada hari ke 29 setelah vaksinasi kedua dan menunjukkan glomerulonefritis bulan sabit yang parah. Mikroskop cahaya mengungkapkan sembilan glomeruli dengan ekspansi mesangial ringan, hiperselularitas, dan hiperselularitas endokapiler (Gbr.  2 a), sedangkan sabit seluler dan fibroselular hadir dalam tiga dan satu, masing-masing, dari total 15 glomeruli yang diperiksa (Gbr.  2 b). Deposit hemispherical, karakteristik nefropati IgA [ 20], tidak diamati, dan tidak ada vaskulitis di dinding pembuluh ginjal. Komponen interstisial secara fokal, terutama disusupi oleh limfosit disertai dengan fibrosis ringan. Atrofi tubular disajikan di sekitar glomeruli sklerotik. Imunofluoresensi menunjukkan pewarnaan mesangial granular difus (3 +) untuk IgA (Gbr.  2 c). Pewarnaan positif lemah untuk C3, dan negatif untuk IgG serta imunoglobulin lain dan antibodi komplemen. Gambaran histopatologi konsisten dengan vaskulitis IgA dengan klasifikasi ISKDC IIIb. Meskipun artralgia, nyeri perut, dan deposisi IgA dalam dinding pembuluh darah kecil tidak diamati pada spesimen biopsi kulit, kriteria vaskulitis IgA EULAR/PRINTO/PRES [ 21 ]] terpenuhi, karena pasien menunjukkan purpura teraba, kriteria wajib, serta dua kriteria pendukung untuk keterlibatan ginjal dalam bentuk hematuria dan glomerulonefritis proliferatif histopatologis dengan deposit IgA dalam spesimen biopsi ginjal. Metilprednisolon intravena 1000 mg selama 3 hari dimulai, setelah itu diberikan prednisolon oral (0,6 mg/kg/hari). Selama periode 2 minggu berikutnya, fungsi ginjal membaik untuk menunjukkan tingkat kreatinin serum 1,06 mg/dL dan proteinuria menurun menjadi 0,36 g/g Cr, meskipun darah tersembunyi tetap ada.

Temuan biopsi ginjal.
a Hiperselularitas mesangial dan endokapiler ditunjukkan oleh mikroskop cahaya [periodic acid-Schiff, × 400].
b Bulan sabit seluler ditunjukkan oleh mikroskop cahaya [periodic acid-Schiff, × 400].
c Temuan imunofluoresensi menunjukkan 3 + pewarnaan mesangial global granular untuk IgA [× 600]

Diskusi

Sejauh pengetahuan kami, ini adalah kasus pertama vaskulitis IgA onset baru yang terbukti biopsi ginjal dengan glomerulonefritis bulan sabit yang berkembang segera setelah menerima vaksin mRNA-1273 COVID-19. Pada uji coba vaksin mRNA-1273 COVID-19 dengan 30.420 relawan, terlihat erupsi makropurpura pada dua kelompok plasebo dan 11 pada kelompok vaksin, sedangkan kasus glomerulonefritis tidak ada . Dalam penelitian lain, dua kasus (laki-laki 33 tahun, perempuan 40 tahun) vaskulitis IgA onset baru tanpa keterlibatan ginjal setelah menerima vaksin BNT162b2 mRNA COVID-19 [ 18 , 19 ] dan satu ( 67 tahun ) laki-laki tua) vaskulitis IgA onset baru setelah menerima vaksin RNA-1273 COVID-19 [ 13] telah dilaporkan Dalam laporan terakhir, pasien menunjukkan cedera ginjal akut dan diobati dengan prednisolon 1 minggu 40 mg per hari, setelah itu ruam, fungsi ginjal, dan temuan urinalisis membaik dengan cepat, meskipun biopsi ginjal dilakukan. tidak dilakukan. Dalam kasus ini, sementara hasil biopsi kulit tampak menunjukkan vaskulitis leukositoklastik, tidak ada deposisi fibrin yang terlihat dan tidak ada deposit IgA di dalam dinding pembuluh darah kecil yang diamati dengan imunofluoresensi langsung. Selain itu, urinalisis menyarankan glomerulonefritis. Dengan demikian, biopsi ginjal dilakukan. Seperti yang diharapkan, temuan histopatologi menunjukkan glomerulonefritis proliferatif dan sabit dengan deposit IgA. Meskipun hubungan kausal antara pemberian vaksin mRNA-1273 COVID-19 dan timbulnya vaskulitis IgA dalam kasus ini tidak pasti, kelainan kemih dan penurunan fungsi ginjal dikembangkan, segera setelah vaksinasi. Setelah pemberian metilprednisolon intravena dan terapi prednisolon oral berikutnya, fungsi ginjal dan protein urin meningkat.

Beberapa laporan vaskulitis IgA setelah infeksi COVID-19 telah disajikan [ 23 , 24 , 25 ]. Selanjutnya, laporan lain oleh Sugino et al. menunjukkan ringkasan karakteristik tujuh pasien dengan vaskulitis IgA setelah infeksi COVID-19, termasuk usia rata-rata 23,3 tahun dan rasio 4:3 orang dewasa dan anak-anak [ 26]. Selain purpura kulit, nyeri perut dan nefritis diamati pada masing-masing dari tujuh kasus tersebut, sedangkan glomerulonefritis hanya terlihat pada pasien dewasa dan tidak ditemukan pada anak-anak. Beberapa mekanisme yang mungkin terkait dengan induksi vaskulitis IgA oleh infeksi COVID-19 telah diusulkan. Infeksi mukosa diyakini meningkatkan produksi IL-6, yang menghasilkan penyimpangan glikosilasi termasuk IgA1, sementara peningkatan defisiensi galaktosa IgA1 menginduksi deposit imunokompleks di wilayah mesangial, yang mengarah ke glomerulonefritis [ 27 ]. Selain itu, sumsum tulang adalah sumber peningkatan limfosit B yang memproduksi IgA1]. Infeksi COVID-19 menginduksi pelepasan sitokin termasuk IL-1, IL-6, dan TNF, yang dapat menyebabkan proliferasi dan mutasi sel B penghasil IgA1 ini, yang mengakibatkan vaskulitis IgA [ 26 ]. Namun, dalam kasus vaskulitis IgA saat ini, tidak ada infeksi COVID-19, berdasarkan temuan tidak adanya gejala infeksi dan hasil negatif tes RT-PCR terhadap air liur pada saat masuk.

Patogenesis pasti vaskulitis IgA setelah vaksinasi COVID-19 tidak diketahui, meskipun telah dilaporkan bahwa vaksin mRNA COVID-19 menyebabkan produksi antibodi dan pelepasan sitokin, yang menghambat replikasi virus SARS-CoV2 pada pasien dengan nefropati IgA. 30 ]. Sitokin tersebut juga dapat mengaktifkan sel B penghasil IgA1, yang menyebabkan vaskulitis IgA. Temuan dalam laporan sebelumnya tentang vaskulitis IgA onset baru setelah menerima vaksin mRNA-1273 COVID-19 menunjukkan bahwa pemicu pada individu yang memiliki kecenderungan mungkin merupakan respons imun terhadap protein lonjakan atau mRNA dari vaksin mRNA-1273 COVID-19 [ 11]. Laporan lain dari pasien dengan vaskulitis IgA yang kambuh setelah menerima vaksin mRNA-1273 COVID-19 menunjukkan hubungan antara peningkatan lonjakan IgA anti-SARS-CoV-2 dan kambuhnya vaskulitis IgA yang sudah ada sebelumnya [ 31 ]. Studi tambahan diperlukan untuk secara tepat menjelaskan patogenesis vaskulitis IgA setelah vaksinasi COVID-19.

Kesimpulannya, ini adalah kasus pertama vaskulitis IgA yang terbukti dengan biopsi ginjal dengan keterlibatan ginjal setelah menerima vaksinasi mRNA-1273 COVID-19. Meskipun vaksin mRNA-1273 efektif untuk pencegahan COVID-19 [ 22], efek samping imunologis termasuk glomerulonefritis menjadi perhatian. Beberapa kasus reaksi merugikan yang jarang namun serius telah dilaporkan sebagai bagian dari pengawasan pasca-pemasaran vaksin COVID-19. Dalam kasus ini, segera setelah menerima vaksin mRNA-1273 COVID-19, kelainan saluran kemih dan penurunan fungsi ginjal berkembang. Dokter harus mewaspadai glomerulonefritis termasuk vaskulitis IgA pada pasien yang baru saja menjalani pemberian vaksin COVID-19 berbasis mRNA. Jika purpura yang teraba muncul setelah injeksi awal, tindak lanjut yang cermat setelah pemberian kedua akan diperlukan atau penggunaan jenis vaksinasi lain mungkin diperlukan untuk mencegah glomerulonefritis awitan baru.

Referensi

link.springer.com