Vaksinasi  RNA COVID-19 Pfizer–biontech menginduksi autoantibodi fosfatidilserin,  krioglobulinemia, dan nekrosis digital pada pasien dengan autoimunitas  yang sudah ada sebelumnya

Pfizer – Kami menggambarkan seorang wanita Kaukasia berusia 64 tahun dengan riwayat penyakit Raynaud, artritis tangan, fotosensitifitas, sindrom Sjogren, dan vaskulitis leukositoklastik yang mengalami nekrosis ujung jari yang semakin memburuk yang dimulai tiga hari setelah menerima dosis pertama Pfizer–BioNTech COVID-19 vaksin RNA. Pemeriksaan kami mengungkapkan cryoglobulinemia, hypocomplementemia, peningkatan antibodi antinuklear (ANA) dan autoantibodi antifosfolipid IgM (aPL) yang diarahkan terhadap fosfatidilserin (aPL-PS), menunjukkan diagnosis lupus eritematosus sistemik (SLE) dan sindrom antifosfolipid (APS). Pasien gagal mengembangkan antibodi IgG anti-lonjakan hingga dua bulan setelah vaksinasi. Perkembangan penyakit dihentikan oleh plasmapheresis, antikoagulasi, dan penekanan kekebalan.

Pengantar:

Vaskulitis sistemik adalah kelainan heterogen yang memiliki ciri umum peradangan vaskular. Mereka bervariasi tergantung pada organ mana yang terlibat, ukuran pembuluh darah mana yang terpengaruh dan seberapa parah peradangannya. Pada akhirnya, terjadi penurunan aliran darah, perubahan pada sistem vaskular, dan akhirnya oklusi dengan iskemia variabel, nekrosis, dan kerusakan jaringan. Vaskulitis krioglobulinemik adalah vaskulitis pembuluh darah kecil yang ditandai dengan adanya satu atau lebih imunoglobulin dalam serum yang mengendap di bawah suhu inti tubuh dan larut kembali setelah penghangatan ulang [1].

Vaskulitis telah dikaitkan dengan agen infeksi, penyakit jaringan ikat, keganasan, obat-obatan, dan racun di antara faktor-faktor lain yang masih belum diketahui. Berbagai bentuk vaskulitis juga telah diamati dan dilaporkan sebagai efek samping setelah imunisasi setelah vaksin yang berbeda [2]. Vaksin Pfizer–BioNTech COVID-19 adalah vaksin mRNA termodifikasi nukleosida yang diformulasikan dengan nanopartikel lipid yang mengkode glikoprotein lonjakan pra-fusi dari SARS-CoV-2, virus yang menyebabkan COVID-19 [3]. Sepengetahuan kami, belum ada kasus perburukan vaskulitis yang dijelaskan setelah pemberian vaksin.

Presentasi kasus

Seorang wanita Kaukasia 64 tahun datang ke unit gawat darurat kami dengan perubahan warna ujung jari yang menyakitkan pada 20/3/2021. Riwayat medis masa lalunya termasuk penyakit Raynaud, radang sendi tangan, dan sindrom Sjogren yang didiagnosis pada Agustus 2020. Dua bulan sebelum masuk, pada Januari 2021, ia mengalami ruam purpura di ekstremitas bawahnya, yang didiagnosis sebagai vaskulitis leukositoklastik yang terbukti dengan biopsi. dan diobati dengan lancip prednison oleh dokter kulitnya selama 2 minggu.

Pada 03/03/21 dia menerima vaksin COVID-19 pertama. Pada 03/11/21 dia menemui dokter kulitnya untuk perubahan warna kebiruan pada ujung jarinya, ketika phalanx distal ketiga kanannya mulai menghitam untuk pertama kalinya, yang disertai dengan penyakit Raynaud ekstremitas atas yang memburuk secara keseluruhan. Dia mulai lagi dengan prednison, 10 mg setiap hari, yang tidak membantu dengan lesi ujung jari. Akhirnya, pasien datang ke Upstate Emergency Department (ED) pada 20/03/21 dengan rasa sakit yang menusuk dan penurunan sensasi di semua ujung jarinya. Dia secara hemodinamik stabil. Tes RT-PCR RNA SARS-CoV-2 nasofaring negatif. Pada pemeriksaan fisik didapatkan perubahan warna kebiruan pada semua ujung jari, phalanx distal ketiga kanan menunjukkan tanda-tanda nekrosis, dan ruam purpura terlihat pada kakinya (Gbr. 1). Pemeriksaan reumatologi menunjukkan fotosensitifitas, ruam malar, purpura kaki simetris bilateral, ANA positif, tingkat komplemen rendah dengan C4, peningkatan antibodi antifosfolipid IgM yang diarahkan ke fosfatidilserin (aPL-PS), kriokrit 14% (Tabel 1), menunjukkan lupus sistemik eritematosus (SLE) dengan sindrom antifosfolipid (APS) dan cryoglobulinemia. Antigen permukaan hepatitis B, antibodi inti hepatitis B, antibodi hepatitis C dan HIV semuanya tidak reaktif.

Gambar 1. Induksi nekrosis digital dengan vaksinasi Pfizer–BioNTech COVID-19 RNA. A, Nekrosis digital dan vaskulitis tungkai bilateral saat dibawa ke UGD pada 11/3/2021. B, Demarkasi progresif lesi nekrotik ujung jari setelah kunjungan tindak lanjut pada 21/4/2021.

Tabel 1. Hasil pemeriksaan laboratorium pasien.

Laboratory test nameResults upon admissionResults upon dischargeReference range
Serum creatinine0.860.710.5–0.9 mg/dL
Total protein6.66.4–.3 g/dL
AST26.0< 32 U/L
ALT15.0< 33 U/L
WBC6.711.24–10*3/µL
Hemoglobin11.19.411.5–15.5 g/dL
Platelets437.0338150–400 10*3/µ
PT INR0.972.11
PTT25.624-33 s
Anticardiolipin IgA< 1.4< 20 CU
Anticardiolipin IgG< 2.6< 20 U/mL
Anticardiolipin IgM< 1.0< 20 U/mL
Antiphosphatidylserine IgA1.00–20 APS IgA
Antiphosphatidylserine IgG1.00–11 GPS IgG
Antiphosphatidylserine IgM850–25 MPS IgM
β2 Glycoprotein IgA< 4.0< 20 CU
β2 Glycoprotein IgG< 6.4< 20 U/MN
β2 Glycoprotein IgM< 1.1< 20 U/mL
dRVVT1.101< 1.20
Hexagonal phase phospholipid neutralization0.1< 8.0 s
Platelet neutralization0.0< 1.0 s
ANA, Nucleolar Pattern< 80< 80 (dilution)
ANA, Homogenous< 80< 80 (dilution)
ANA speckled pattered640< 80 (dilution)
Anti-cyclic citrullinated peptide antibody20–20 units
Anti-centromere antibody1670–99 AU/mL
CryoglobulinPositive at 14%Positive at 1%Negative
Anti-dsDNA antibody20–99
Anti-histone antibody190–99
Anti Jo-1 antibody100–99 AU/mL
Neutrophil Cytoplasmic AntibodyNegativeNegative
Rheumatoid factor463< 14 IU/mL
Anti SCL-70 antibody310–99
Anti-Smith antibody150–99 AU/mL
Anti-SSA antibody90–99 AU/mL
Anti-SSB antibody250–99 AU/mL
C3-complement10190–180 mg/dL
C4-complement< 4310–40 mg/dL
Total complement< 10> 41 U/mL
HBV core antibodyNon-reactiveNon-reactive
HBV surface antigenNon-reactiveNon-reactive
HCV antibodyNon-reactiveNon-reactive
HIV antibodyNon-reactiveNon-reactive
Serum IgA9670–400 mg/dL
Serum IgG323700–1600 mg/dL
Serum IgM12430–230 mg/dL
ESR59< 1< 30 mm/hr
C-reactive protein34.0< 3.0< 8.0 mg/L
SPEP total protein6.26.4–8.3 g/dL
SPEP albumin3.483.8–5.7 g/dL
SPEP alpha1 globulin0.260.08–0.23 g/dL
SPEP alpha2 globulin1.060.45–0.92 g/dL
SPEP beta2 globulin0.870.5–1.03 g/dL
SPEP gamma globulin0.520.54–1.03 g/dL
SPEP M-spike0.030 g/dL
Serum immunofixationIgMκ paraprotein at β/γ interface
UPEPProtein concentration too low for fractionation
Urine immunofixationNo paraprotein detected
Blood flow cytometryNo evidence of leukemia or non-Hodgkin lymphoma cells
COVID-19 Spike IgG (04/15/2021)negativeNegative
ANA, antibodi antinuklear; dRVVT, waktu racun Russell viper yang diencerkan; SR, laju sedimentasi eritrosit; CRP, protein C-reaktif; HIV, virus defisiensi imun manusia; HBV, virus hepatitis B; HCV, virus hepatitis C; SSA, sindrom Sjogren A; SSB, sindrom Sjogren B; SPEP, elektroforesis protein serum; UPEP, elektroforesis protein urin; WBC, sel darah putih;

Dia mulai dengan metilprednisolon intravena (500 mg/hari selama 3 hari) dan infus heparin. Ruam purpura di kakinya sembuh tapi perubahan warna dan rasa sakit di ujung jari memburuk dengan nekrosis yang mempengaruhi semua ujung jari. Oleh karena itu, pertukaran plasma terapeutik (TPEX) dimulai untuk menghilangkan cryoglobulin. Pasien menerima TPEX (6 sesi setiap hari) setelah itu kriokritnya turun menjadi 1%. Dia juga diberi epoprostenol intravena yang memperbaiki warna kulitnya dan mengurangi rasa sakit di ujung jari. Dia dipulangkan ke rumah pada 4/6/2021.

Diskusi:

Infeksi COVID-19 masih tergolong penyakit baru dan kurang dipahami. Vaksin Pfizer–BioNTech COVID-19 adalah vaksin RNA yang diformulasikan dengan nanopartikel lipid, dimodifikasi nukleosida, yang mengkodekan protein lonjakan panjang penuh SARS-CoV-2 yang distabilkan secara pra-fusi dan berlabuh membran. Ia dapat melindungi penerimanya dari infeksi SARS-CoV-2 dengan pembentukan antibodi dan memberikan kekebalan sel-T terhadap infeksi SARS-CoV-2 [3]. Uji klinis masih berlangsung untuk memantau hasil primer dan sekunder. Manifestasi kulit multipel yang terkait dengan infeksi COVID-19 telah dijelaskan sejauh ini mulai dari ruam morbiliform, urtikaria, erupsi vesikular, lesi akral, chilblains, hingga lesi liveoid dan patogenesis pastinya masih kurang dipahami [4,5]. Namun, sepengetahuan kami, belum ada kasus perburukan vaskulitis, APS, cryoglubilinemia yang dijelaskan, setelah vaksin Pfizer–BioNTech COVID-19. Meskipun vaskulitis telah dilaporkan setelah pemberian bacillus Calmette-Guerin secara intravesika [6], vaksin hepatitis B [7], vaksin influenza dan pneumokokus [8], tidak satu pun dari vaksin ini dikaitkan dengan produksi aPL-PS yang telah disarankan sebagai faktor yang mungkin dalam komplikasi tromboemboli COVID-19 [9]. Hebatnya, kasus ini memberikan bukti awal bahwa vaksin Pfizer–BioNTech COVID-19 RNA sendiri mampu menginduksi SLE, aPL-PS, APS, dan vaskulitis terkait cryoglobulin yang akhirnya berkembang pesat menjadi nekrosis kulit digital tanpa adanya COVID-19 kekebalan. Vaskulitis krioglobulinemia adalah vaskulitis pembuluh darah kecil dengan karakteristik temuan kriogloubulin dalam serum pasien. Krioglobulin tipe I adalah imunoglobulin monoklonal tunggal yang terkait dengan kelainan limfoproliferatif sel B. Bila krioglobulin adalah IgG imunoglobulin poliklonal dengan IgM monoklonal yang memiliki aktivitas faktor rheumatoid, mereka disebut krioglobulin tipe II. Jenis ketiga cryoglobulin adalah IgG poliklonal dan IgM poliklonal dengan aktivitas faktor rheumatoid. Tipe II dan III kadang-kadang disebut krioglobulinemia campuran. Kadar krioglobulin diukur dengan menentukan kriokrit sebagai persentase total volume serum setelah inkubasi pada suhu 4 °C selama 72 jam [10]. Pasien kami didiagnosis dengan vaskulitis cryoglobulinemia tipe II yang menyebabkan perubahan nekrotik jari. Meskipun pasien sudah mengalami perubahan vaskulitis di kakinya beberapa bulan sebelum vaksinasi, perubahan warna jari dan nekrotiknya baru mulai terlihat beberapa hari setelah menerima vaksin Pfizer–BioNTech COVID-19 RNA. Juga benar bahwa vaskulitis cryoglobulinemia dapat dipicu oleh beberapa infeksi terutama hepatitis C dan bentuk vaskulitis lainnya dapat dikaitkan dengan infeksi seperti hepatitis B, Human immunodeficiency virus (HIV), eritrovirus B19, cytomegalovirus, virus varicella-zoster dan human immunodeficiency virus (HIV). T-cell lymphotropic virus (HTLV)-1 antara lain [11], tetapi vaksin COVID-19 Pfizer–BioNTech bukanlah vaksin hidup yang dilemahkan dan kasus kami menggambarkan kemungkinan induksi aPL-PS oleh RNA itu sendiri yang tidak dijelaskan sebelumnya dalam vaksin lain. Karena pasien gagal mengembangkan lonjakan IgG anti-COVID-19, kami menyimpulkan bahwa RNA vaksin atau antigen menginduksi APS. Hal ini meningkatkan kemungkinan bahwa RNA vaksin mungkin telah merangsang lengan bawaan dari sistem kekebalan dan dengan demikian memicu autoimunitas dan flare SLE [12]. Juga masuk akal bahwa protein lonjakan yang dikodekan RNA itu sendiri mungkin telah memicu produksi aPL-PS, karena autoimunitas terhadap fosfatidilserin itu sendiri dapat berfungsi sebagai mediator peradangan pada patogenesis penyakit yang diinduksi COVID-19 [13].

Referensi: www.sciencedirect.com